วันเสาร์ที่ 28 สิงหาคม พ.ศ. 2553

น้องแมวสามสีกับความลับของโครโมโซม X

เชื่อว่าทุกคนคงเคยเห็นแมวสามสี ดำ-ส้ม-ขาว (ฝรั่งเรียกว่า tortoiseshell cats หรือ calico cats) น่ารักน่าชังแบบดังรูป แมวสามสีดังกล่าวเป็นผลลัพธ์ของการแสดงออกของยีนและวิวัฒนาการของโครโมโซม X อันสลับซับซ้อน หากมีความช่างสังเกตอีกสักนิด แมวสามสีดังกล่าวส่วนใหญ่มักจะเป็นเพศเมีย ส่วนเพศผู้นั้นแทบจะไม่พบเลย เหตุใดจึงเป็นเช่นนั้น วันนี้จขบ.มีคำอธิบายครับ




ในรูปคือ ทามะจัง แมวประจำสถานีรถไฟของญี่ปุ่น น่ารักเป็นที่สุด



ก่อน อื่นต้องขอทบทวนความรู้ชีววิทยาก่อน เป็นที่ทราบกันดีว่า เพศในสิ่งมีชีวิตชั้นสูงถูกกำหนดโดยโครโมโซมเพศ สำหรับเซลล์มนุษย์ประกอบด้วยโครโมโซม 23 คู่ เป็นโครโมโซมร่างกาย (autosomal chromosome) 22 คู่ และโครโมโซมเพศอีก 1 คู่ (sex chromosome) XX ในเพศหญิงและ XY ในเพศชาย

นอกจากระบบโครโมโซม X-Y ซึ่งพบในแมลงบางชนิดและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมรวมถึงมนุษย์แล้ว ยังมีระบบอื่นๆเช่น ระบบ X-O ที่พบในแมลงสาบ จิ้งหรีด หรือแมลงชนิดอื่นๆ (XO = เพศผู้, XX = เพศเมีย) ระบบ Z-W ในสัตว์ปีกและปลาบางชนิด (ZZ = เพศผู้, ZW = เพศเมีย) และระบบ haploid-diploid ในผึ้งและมดที่มีลักษณะสังคมแบบ polyandry-มากผัวหนึ่งเมีย (เพศเมียเป็น diploid-มีโครโมโซมสองชุด เพศผู้เป็น haploid-มีโครโมโซมชุดเดียว)





สำหรับ ในมนุษย์ที่โครโมโซมเพศเป็นระบบ X-Y เราแต่ละคนได้รับโครโมโซมเพศแต่ละแท่งจากพ่อและแม่ เพศของเราถูกกำหนดโดยโครโมโซมในอสุจิของพ่อที่เข้ามาผสมกับไข่สำเร็จ ว่าเป็นโครโมโซม X หรือ Y (เนื่องจากโครโมโซมในไข่จากแม่เป็นโครโมโซม X เสมอ) โครโมโซม X และ Y มียีนเป็นองค์ประกอบที่แตกต่างกัน โดยโครโมโซม X มี 1,000 ยีน โครโมโซม Y มีเพียง 45 ยีน ความแตกต่างของยีนดังกล่าวทำให้เกิดความแตกต่างระหว่างเพศชายและหญิง

ประเด็น ที่น่าสนใจคือ ในเมื่อเพศหญิงมีโครโมโซมเป็น XX และเพศชายมีโครโมโซมเป็น XY ดังนั้นเพศหญิงจะมีการแสดงออกของยีนบนโครโมโซม X เป็นสองเท่าเมื่อเทียบกับเพศชาย (เพราะมีโครโมโซม X มากกว่าอยู่หนึ่งแท่ง) ถูกต้องหรือไม่? คำตอบคือไม่ใช่

แม้เพศหญิงจะมีโครโมโซม X อยู่ถึงสองแท่ง แต่แท่งหนึ่งในสองนั้นจะไม่ทำหน้าที่หรืออยู่ในสภาพ inactive ระหว่างการเจริญเติบโตของเอ็มบริโอ ดังนั้นทั้งเพศชายและหญิงจึงเท่าเทียมกันในแง่นี้ กล่าวคือทั้งสองเพศมีโครโมโซม X ที่ทำงานเพียงแท่งเดียว…หรือมองกลับกันคือ เพศหญิงเสียเปรียบ มีโครโมโซม X สองแท่งแต่กลับทำงานแค่แท่งเดียว แต่ความจริงไม่ใช่หรอกครับ การที่มียีนทำงานมากเกินไปก็ใช่ว่าจะดี หากโครโมโซม X ทำงานทั้งสองแท่งเท่ากับต้องใช้ทรัพยากรในการแสดงออกของยีนเป็นสองเท่า โปรตีนผลผลิตที่ได้ก็เป็นสองเท่าซึ่งอาจไม่จำเป็นและทำให้เกิดความไม่สมดุล ระหว่างเพศชาย-หญิง

กระบวนการที่ทำให้โครโมโซม X แท่งหนึ่งหมดหน้าที่ไปเรียกว่า X chromosome inactivation (XCI) ซึ่งควบคุมด้วยยีนสองชนิดคือ XIST และ TSIX (ชื่อกลับด้านกันเนื่องจากยีนทั้งสองมีลำดับพันธุกรรมกลับกันจากหน้าไปหลัง) โครโมโซมแท่งที่ไม่ทำงานจะถูกกำจัดออกมองเห็นเป็นจุดดำตรงขอบด้านในของ นิวเคลียสเรียกว่า Barr body ยีนที่อยู่ใน Barr body นี้จะไม่ทำหน้าที่ (มีข้อยกเว้น บางยีนจะแสดงออกได้ด้วยกระบวนการที่เรียกว่า escape X inactivation ซึ่งซับซ้อนและไม่กล่าวถึงในที่นี้) แต่จะ active ขึ้นมาอีกครั้งในเซลล์ที่จะเจริญไปเป็นไข่ในรังไข่




ถึง ตอนนี้หลายๆท่านคงเริ่มงงแล้วว่าที่พูดมาทั้งหมด นี้มันเกี่ยวอะไรกับแมวสามสี ใจเย็นๆครับเรากำลังเข้าประเด็นแล้วการศึกษาของ Mary Lyon, 1961 แสดงให้เห็นว่าในกระบวนการ X chromosome inactivation นั้น โครโมโซม X แท่งใดจะ inactive หรือกลายเป็น Barr body เกิดขึ้นแบบสุ่ม (Random X inactivation) ในแต่ละเซลล์ในช่วงแรกของการเจริญพัฒนาของเอ็มบริโอ

ดัง นั้นโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานอาจเป็นโครโมโซมที่มาจากอสุจิของพ่อหรือโครโมโซมจากไข่ของแม่ก็ ได้ นอกจากนี้ เซลล์ที่เกิด X chromosome inactivation เมื่อมีการแบ่งตัวแบบไมโทซิส (mitosis-การแบ่งเซลล์ที่จำนวนชุดโครโมโซมยังคงเท่าเดิม) ต่อไป กลุ่มเซลล์ต่อมาจะมี inactive X chromosome แท่งเดียวกันทั้งหมด

กลับ มาที่น้องแมวสามสีนะครับ ขนสีดำและสีส้มเป็นลักษณะการแสดงที่ถูกควบคุมโดยยีนบนโครโมโซม X อัลลีลหนึ่งควบคุมการแสดงออกขนสีดำ อีกอัลลีลหนึ่งควบคุมการแสดงออกขนสีส้ม (ส่วนสีขาวถูกควบคุมด้วยยีนอีกตำแหน่งหนึ่ง) พิจารณาเฉพาะน้องแมวสามสีเพศเมีย สมมติว่าน้องแมวดังกล่าวเป็น heterozygous คืออัลลีลบนโครโมโซมทั้งสองแท่งแตกต่างกัน แท่งหนึ่งมีอัลลีลสีดำ อีกแท่งหนึ่งมีอัลลีลสีส้ม

เนื่องจากกระบวน การ X chromosome inactivation ทำให้โครโมโซม X แท่งหนึ่งไม่ทำงาน ดังนั้นน้องแมวจึงควรจะมีเพียงสีใดสีหนึ่งระหว่างสีดำกับสีส้มถูกไหมครับ? คำตอบคือไม่ถูก(อีกแล้ว)





ดัง ที่กล่าวมาแล้ว ตามการศึกษาของ Lyon การที่โครโมโซม X แท่งหนึ่งจะไม่ทำงานในเซลล์หนึ่งนั้นเป็นไปแบบสุ่ม และเซลล์ที่แบ่งตัวมาจากเซลล์ที่เกิด X chromosome inactivation ก็จะมี inactive X chromosome แท่งเดียวกันทั้งหมด ดังนั้นเซลล์ในร่างกายของน้องแมวจึงมีการผสมปนเปกันระหว่างเซลล์ที่มี โครโมโซม X ควบคุมสีดำและเซลล์ที่มีโครโมโซม X ควบคุมสีส้ม น้องแมวจึงมีสีออกกระดำกระด่างดังรูป (แต่สำหรับจขกท.เห็นว่าน่ารักที่ซู้ด ถ้าเห็นเมื่อไรต้องรีบวิ่งเข้าไปอุ้มอย่างแน่นอน)

ทั้งนี้กรณีที่ กล่าวมาทั้งหมดคือกรณีของแมวสามสีเพศเมีย ถามว่าแมวสามสีเพศผู้ล่ะมีบ้างไหม ก็ตอบว่ามีเช่นกันครับ ตามหลักการ แมวเพศผู้จะมีโครโมโซมเพศเป็น XY โดยได้รับโครโมโซม X จากแม่และโครโมโซม Y จากพ่อ ดังนั้นมันควรจะมีสีใดสีหนึ่งเท่านั้นระหว่างสีดำกับสีส้ม สำหรับแมวสามสีเพศผู้นั้นนับว่าเป็นกรณีที่หาได้ยากยิ่งจะมีโครโมโซมแบบ XXY ครับ ซึ่งถือเป็นความผิดปกติ แต่ยังคงแสดงออกลักษณะทางเพศผู้ได้

อีก ปรากฏการณ์หนึ่งที่อธิบายได้ด้วย Random X inactivation ก็คืออาการต่อมเหงื่อไม่เจริญในคน ซึ่งเป็นโรคทางพันธุกรรม โรคดังกล่าวถูกควบคุมโดยยีนบนโครโมโซม X แต่พบว่าผู้หญิงที่เป็น heterozygous จะมีทั้งต่อมเหงื่อที่ทำงานได้และทำงานไม่ได้





อธิบาย ให้ลึกลงไปอีก (ถึงตรงนี้ท่านที่ไม่มีความรู้เรื่องอณูชีววิทยามากพอหรืออ่านแล้วรู้สึกปวด หัวเป็นอย่างยิ่ง สามารถข้ามไปได้ครับ) X chromosome inactivation ถูกควบคุมโดยยีน XIST และ TSIX ดังที่กล่าวมาแล้วข้างต้น

X-inactive specific transcript (XIST) เป็นยีนที่มีการแสดงออกในโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน ซึ่งมีลักษณะดังต่อไปนี้

- XIST เป็นยีนที่มีการถอดรหัสเป็น RNA แต่ไม่ได้ถอดรหัสเป็นโปรตีน (noncoding RNA)
- XIST RNA จะถูกแสดงออกเฉพาะเซลล์ที่มีโครโมโซม X สองแท่งขึ้นไป ดังนั้นจึงไม่มีการแสดงออกในเพศชาย
- XIST RNA จะปกคลุมบนโครโมโซม X แท่งที่มีการถอดรหัสมัน
- XIST RNA จะถูกแสดงออกในโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน


TSIX เป็นยีนที่ถอดรหัสได้ noncoding RNA เหมือน XIST แต่ตรงข้ามกันคือ TSIX จะถูกแสดงออกในโครโมโซม X ที่ทำงาน เชื่อว่า TSIX ทำงานในเชิงตรงข้ามกับ XIST เพื่อป้องกันการเกิด X-inactivation ทั้งสองแท่งของโครโมโซม





น้อง แมวสามสี เห็นน่ารักเช่นนี้กลับบรรจุความอัศจรรย์อันมากมายเกี่ยวกับโครโมโซม X เอาไว้ ซึ่งก็ยังคงมีปริศนาอีกมากมายที่นักวิทยาศาสตร์ต้องศึกษาต่อไป เป็นต้นว่า เซลล์มีกลไกอย่างไรในการนับจำนวนโครโมโซม X อย่างแม่นยำ? ทำไม noncoding RNA จึงส่งผลอย่างมากในกระบวนการ X chromosome inactivation? ยีนสำคัญบางยีน”หลบหนี”จากกระบวนการ X chromosome inactivation ได้อย่างไร? ก็เป็นสิ่งที่น่าศึกษาวิจัยกันต่อไปครับ

ปล.ตอนแรกสุด ตั้งใจจะเขียนเรื่องกระบวนการหดสั้นลงของ chromosome Y ซึ่งอาจทำให้มนุษย์เพศชายสูญพันธุ์ในอนาคตอีกประมาณห้าล้านปีข้างหน้า แต่ค้นคว้าข้อมูลแล้วมึนหัวเป็นอย่างยิ่ง ต้องใช้เวลาอ่านอีกมาก จึงเปลี่ยนมาเขียนเรื่องง่ายๆอย่างน้องแมวสามสีแทนครับ -_-“







References

Ahn, J. & Lee, J. X chromosome: X inactivation. Nature Education. 2008; 1(1).

Graves JA. Sex chromosome specialization and degeneration in mammals. Cell. 2006 Mar 10;124(5):901-14.

Heard E, Disteche CM. Dosage compensation in mammals: fine-tuning the expression of the X chromosome. Genes Dev. 2006 Jul 15;20(14):1848-67.

ไม่มีความคิดเห็น:

แสดงความคิดเห็น